Theo nghiên cứu đăng trên BMC Public Health, cà phê giúp giảm tích tụ mỡ trong tế bào gan, làm chậm hoặc ngăn ngừa gan nhiễm mỡ. Các hợp chất trong cà phê có tác dụng chống oxy hóa và giảm viêm - hai yếu tố gây tổn thương tế bào gan đồng thời làm chậm quá trình xơ hóa, vốn là nguyên nhân dẫn đến xơ gan và suy giảm chức năng gan lâu dài. Người uống cà phê thường xuyên có ít vấn đề về gan hơn, bệnh tiến triển chậm hơn, nguy cơ ung thư gan và tử vong do bệnh gan cũng thấp hơn.

Tác dụng bảo vệ này đến từ một số hợp chất tự nhiên trong cà phê như caffeine, acid chlorogenic và các hợp chất hữu cơ như kahweol, cafestol. Điều đáng chú ý là cả cà phê có caffeine lẫn cà phê decaf (bỏ gần hết caffeine) đều mang lại lợi ích và cách pha chế cũng có ảnh hưởng nhất định.
Một phân tích năm 2021 cho thấy ở người đã mắc bệnh gan, cà phê làm giảm tới 35% nguy cơ xơ hóa - tình trạng dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng hơn. Điều này có nghĩa, dù cà phê không ngăn tích tụ mỡ ngay từ đầu nhưng giúp làm chậm quá trình tổn thương gan về sau.
Với xơ gan - tình trạng gan bị sẹo nặng do tổn thương lâu dài - nghiên cứu chứng minh người uống cà phê có nguy cơ phát triển xơ gan và tử vong do bệnh gan mạn thấp hơn đáng kể. Một nghiên cứu lớn tại Anh ghi nhận những người uống cà phê giảm tới 49% nguy cơ tử vong do bệnh gan mạn tính so với người không uống.
Cà phê còn có tác dụng giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan - loại ung thư gan phổ biến nhất. Một phân tích năm 2023 chỉ ra rằng uống cà phê nhiều có liên quan đến nguy cơ mắc ung thư gan thấp hơn đáng kể. Dù trà xanh cũng được cho là có tác dụng bảo vệ, bằng chứng về cà phê được đánh giá mạnh mẽ hơn.